Een studie onthult de sleutel tot het buitengewone vermogen van het knaagdier om tien keer langer te leven dan normaal, zonder kanker of aan ouderdom gerelateerde degeneratieve ziekten. Toegepast op vliegen, kregen ze ‘supervliegen’
Er is een ijzeren wet in de natuur: hoe groter een soort, hoe langer de leden ervan leven. Daarom hebben walvissen een langere levensverwachting dan olifanten en olifanten een langere dan leeuwen. Er zijn maar heel weinig dieren die hierop een uitzondering vormen. Mensen hebben deze wet omzeild dankzij hun cultuur. Maar er is een klein dier dat erom lacht. Gezien zijn grootte zou de kaalmuis (Heterocephalus glaber) niet langer dan twee jaar moeten leven, maar ze worden vaak bijna veertig jaar oud. Bovendien verouderen ze op een gezonde manier, zonder ouderdomsziekten zoals kanker, neurodegeneratieve aandoeningen of artrose. Nu wijst onderzoek gepubliceerd in Science op vier mutaties die hun DNA-herstel tot een perfecte machine maken.
Een groep Chinese wetenschappers heeft met behulp van geavanceerde technieken op het gebied van gentherapie het verouderingsproces op cellulair niveau van de naaktsligger onderzocht om zijn extreme levensduur te verklaren. Het knaagdier, dat in kolonies van twee of drie dozijn individuen leeft, samengepakt in de regio’s rond de Hoorn van Afrika, fascineert de wetenschap al decennia lang. Deze keer concentreerden de onderzoekers zich op het mechanisme voor DNA-herstel. Een van de ernstigste beschadigingen die het kan oplopen, zijn zogenaamde breuken in de dubbele streng (de dubbele helix) van het DNA. In deze gevallen verliezen beide strengen genetisch materiaal. Dit is een natuurlijk verschijnsel, dat het gevolg is van de celreplicatie- en celdelingscyclus. Om deze schade te herstellen, maken cellen gebruik van homologe recombinatie, waarbij identieke of zeer vergelijkbare DNA-moleculen genetische fragmenten uitwisselen. Bij dit proces is de activering van een enzym genaamd cGAS van cruciaal belang.
“Het cGAS van de rat werkt tegengesteld aan dat van mensen en muizen bij de regulering van reparatie door homologe recombinatie”, zegt Yu Chen, onderzoeker aan de Tongji-universiteit in Shanghai (China) en eerste auteur van het onderzoek, in een e-mail. “De cellen van de rattenmuis vertonen een tragere groeisnelheid. Daardoor zou DNA-schade in deze cellen langer kunnen blijven bestaan zonder te worden hersteld, wat uiteindelijk zou leiden tot een steriele ontsteking en het begin van veroudering”, herinnert Chen zich.
Maar de enzymen van deze knaagdieren blijven langer actief, waardoor ze meer elementen kunnen rekruteren die, net als monteurs in een werkplaats, de stabiliteit van het genoom in de kern van elke cel kunnen verlengen. Onderzoekers hebben ontdekt dat deze enzymen zich van hun menselijke tegenhangers of die van laboratoriummuizen onderscheiden door vier mutaties in vier verschillende aminozuren. Ze zagen dat deze mutaties “de rekrutering van DNA-herstelfactoren op beschadigde plaatsen bevorderden en de efficiëntie van het herstel verbeterden; dit helpt op de lange termijn om de veroudering van cellen en weefsels te verbeteren en de levensduur te verlengen”, legt Chen uit.
Om de rol van deze vier mutaties te bevestigen, hebben ze exemplaren van de fruitvlieg (Drosophila melanogaster) genetisch gemodificeerd, het insect dat het best bestudeerd is in laboratoria en waarvan bijna alles bekend is. Sommige vliegen hebben ze gemanipuleerd om het menselijke cGAS-enzym tot expressie te brengen, terwijl andere hetzelfde enzym hadden, maar met de vier mutaties die ze bij de muizen hadden geïdentificeerd. Ze creëerden bijna supervliegen: de vliegen met het materiaal van de knaagdieren verbeterden hun spijsverteringsstelsel, vertoonden een grotere behendigheid, zelfs op hoge leeftijd, vertoonden ook een verhoogde weerstand tegen infecties en de vrouwtjes behielden hun vermogen om eitjes te leggen toen ze ouder werden. Meer nog: terwijl de vliegen met menselijk genetisch materiaal even lang leefden als de niet-gemodificeerde vliegen (ongeveer 70 dagen), leefden de vliegen met genetisch materiaal van de rattenmuis enkele weken langer.
Ze deden iets soortgelijks met laboratoriummuizen, die waren gemodificeerd om enzymen van normale hamsters tot expressie te brengen of met veranderingen in de vier aminozuren die ze hadden geïdentificeerd. Na twee maanden constateerden ze dat de muizen met het cGAS van de geschoren hamster minder tekenen van algemene veroudering en met name cellulaire senescentie vertoonden. Toen ze gingen zoeken naar andere knaagdieren met deze enzymen met een omgekeerd werkingsmechanisme, ontdekten de onderzoekers dat slechts twee andere soorten deze aminozuurveranderingen in hun celmechanisme hebben: de grijze eekhoorn en de blinde molrat. “De grijze eekhoorn en de blinde molrat hebben een levensverwachting van meer dan 20 jaar”, concludeert Chen.
In een commentaar dat ook gepubliceerd is in Science, benadrukken wetenschappers van de Universiteit van Rochester (Verenigde Staten) die veroudering bestuderen de ontdekking van de differentiële rol van cGAS-enzymen dankzij slechts vier veranderingen die “uiteindelijk resulteren in hogere DNA-herstelsnelheden”. Een van de ondertekenaars van dit artikel is Vera Gorbunova, die al jaren de hamster bestudeert als model om de oorzaken van veroudering te onderzoeken. In een e-mail zegt ze: “De les die we hieruit leren is dat we door cGAS of zijn neerwaartse route te modificeren de stabiliteit van het genoom kunnen verbeteren, ontstekingen kunnen verminderen en een lang leven en een goede gezondheid kunnen bevorderen”.
Manel Esteller is een andere grote expert op het gebied van verouderingsonderzoek, in zijn geval bij het Josep Carreras Leukemie Onderzoeksinstituut. De rat is ook interessant vanwege zijn uitzonderlijke weerstand tegen kanker. “Deze andere eindvorm van het cGAS-gen zorgt ervoor dat fouten en breuken in het genetisch materiaal snel worden hersteld, waardoor de veroudering van de cellen wordt vertraagd en de levensduur wordt verlengd”, aldus Esteller. De Catalaanse wetenschapper herinnert eraan dat er naast de ontdekking van de groep van Chen nog andere factoren moeten zijn die bijdragen aan de “ongelooflijke levensduur van de dwergmuis in extreme levensomstandigheden, maar de ontdekking is belangrijk omdat ze aantoont hoe de evolutie onze genen vormt om ons een overlevingsvoordeel te geven in functie van onze omgeving”.
Zoogdieren in mierenhopen
Een ander, eveneens recent gepubliceerd onderzoek onthult alle geheimen van de sociale structuur van de naaktmuis, die in kolonies leeft die sterk lijken op die van mieren. De omgeving waarin deze knaagdieren – ook wel naakte mierenratten genoemd – leven, is namelijk net zo bijzonder als hun moleculaire biologie. Het was bekend dat in hun kolonies slechts één van de vrouwtjes zich voortplant, door met twee of drie mannetjes te paren. De rest is onvruchtbaar. Maar over hun sociale structuur en organisatie was weinig meer bekend. Omdat ze dicht op elkaar gepakt in nauwe ondergrondse holtes leven, was het niet eenvoudig om de samenleving van de naaktmuizen te bestuderen. En toen kwam de RFID-technologie.
De Universiteit van Tokio (Japan) heeft een van de grootste collecties naakte molratten in gevangenschap, meer dan honderd verdeeld over vijf kolonies. Wat ze deden en beschrijven in Science Advances was hen een minuscule RFID-tag in te planten (zoals die in talloze producten worden gebruikt om het alarm te laten afgaan). Zo konden ze op elk moment worden geïdentificeerd.
